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　　喝酒、肥胖、营养太好、营养不良...造成脂肪肝的因素太复杂，想要精准干预，还得从根源上入手！

　　势不可挡，年轻低龄

　　脂肪肝是一种以肝细胞内脂肪（主要是甘油三酯）蓄积过多、脂肪代谢紊乱为主要病理特征的可逆性病变（5%以上的肝脏实质细胞被脂肪浸润）。

　　全球患病率大概在24%左右，中国脂肪肝患病率在过去20年里几乎翻了一倍（中位数约为17%），已经取代病毒性肝炎成为发展中国家和发达国家第一大肝病！

　　中国脂肪肝中约90%为非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

　　NAFLD指除外因酒精摄入过多、病毒感染、自身免疫、药物等所导致的肝脏实质细胞的脂肪变性。

　　NAFLD是最常见的慢性肝病，高达65%的超重者和90%的肥胖者存在。

　　调查显示，香港人群中NAFLD患病率达到了42%！即使营养匮乏的非洲地区，患病率也有约10%。

　　由于饮食结构和生活习惯的改变，NAFLD发病率节节攀升！受NAFLD困扰的人群范围已从中老年人扩展到青春期后的男性和女性，甚至儿童，上升趋势显著。[1]

　　隐匿发展，酝酿癌症三部曲

　　NAFLD多为隐匿性起病，肝脏本身是没有痛觉神经的（肝脏表面包膜有），因此缺乏特异的临床表现，基本都是病情到了中、后期才会表现明显的，而早期症状往往都让人察觉不到，最多仅有疲劳感，而又因为大多脂肪肝患者是肥胖人群，这些轻微的症状表现就更不容易察觉了

　　肝脏脂肪变性是肝功能障碍的早期表现，尽管NAFLD通常是良性的，可能导致脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌，除此之外，还会引发糖尿病、冠心病、肿瘤等疾病。[2]

　　常说的“肝癌三部曲”，就是以脂肪肝为起点的发展过程：第一是单纯性的脂肪肝；第二是开始有炎症了，叫脂肪性肝炎；第三是继续发展，其中一小部分人会发展成肝硬化甚至肝癌。

　　寻根溯源，聚焦“二次打击”学说

　　想要切实干预NAFLD，对于发病机制的研究则是非常必要的！

　　目前，“二次打击”学说作为NAFLD的经典发病机制，已经被广泛接受。[3]

　　二次打击：脂类在肝脏细胞的细胞质内的聚集（第一次打击）触发了一系列的细胞毒素事件（第二次打击），导致了肝脏的炎症反应。

　　首次打击主要是指脂肪在肝脏实质细胞内的过度聚集。这一过程被证实与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗会导致细胞内甘油三酯的合成与转运功能紊乱。

　　第二次打击为氧化应激反应，是在首次打击的基础上，由活性氧诱导的发生在肝脏实质细胞内的炎症反应。肝细胞中游离脂肪酸的聚集，线粒体内的β氧化作用会增强，导致肝脏对氧化应激更加敏感，从而增加了肝脏受损的程度。

　　肝细胞的纤维化和炎症反应：在氧化应激的整个反应过程中，还包括胶原细胞的沉积，它们会导致肝脏的纤维化。而大量的脂质堆积，使肝脏内的巨噬细胞长期暴露于“抗原”下，引起持续的肝脏炎症反应。

　　见招拆招，精准营养干预

一次打击 VS 脂肪搬运工-胆碱
 

　　对于脂质在肝脏的聚集，首先想到的是肝脏脂肪的天然搬运工——胆碱。

　　胆碱在1998年被美国医学研究所确认为必需营养素。肝脏可能是胆碱代谢的主要部位（主要以磷脂酰胆碱存在），胆碱在极低密度载脂蛋白携带甘油三酯（TG）出肝脏入血过程中发挥重要作用。极低密度脂蛋白的合成/分泌需要磷脂酰胆碱，推断磷脂酰胆碱的减少可以解释NAFLD患者肝脏中TG的部分积聚。[4]

　　胆碱缺乏与肝脂肪堆积之间的联系已被知晓超过50年，目前研究中常见的非酒精性脂肪肝（NAFLD）动物模型都是通过胆碱缺乏饮食诱导建立的。

　　一项大型观察性研究的数据支持胆碱缺乏与NAFLD风险之间的联系：对56195名年龄在40-75岁的中国成年人进行的横断面研究发现，基于24小时饮食回忆，膳食胆碱摄入量与NAFLD风险呈负相关。胆碱最高五分之一摄入量的女性(412毫克/天)患NAFLD的风险比最低的(179毫克/天)低32%；与胆碱摄入量最低的五分之一(199毫克/天)相比，最高五分位数(452毫克/天)的男性患非酒精性脂肪肝的风险低25%。[5]

　　充足的胆碱摄入量是预防和治疗NAFLD所必需的。

　　例如，在一项针对57名成年人的研究中，他们每天饮食的胆碱含量低于50毫克(<适宜摄入量AI的10%)每70公斤体重，持续42天，其中37名参与者出现肝功能障碍。在这项研究中，29名参与者在喂食了含有25%-75%胆碱AI的饮食后，肝功能恢复了正常，另有8名随意添加食用的也一样。在15名接受TPN治疗的成年人中进行的一项试点研究发现，NAFLD在所有接受常规TPN方案加额外2g氯化胆碱的患者中完全缓解，而在仅接受常规TPN方案的患者中没有一例完全缓解。[6]

二次打击 VS 抗氧化剂-硒
 

　　由于游离脂肪酸的氧化应激和脂质过氧化物对脂肪肝进展的二次打击，抗氧化干预脂肪肝变得非常重要。大量文献证实抗氧化剂对NAFLD的保护作用。

　　硒作为一种天然抗氧化剂，对保护肝脏的作用由来已久。1979年设立的鼓励对微量元素研究作出贡献的"施瓦茨奖"，便是以发现硒元素与肝脏保护具有重要作用的已故美国生物化学家克劳斯·施瓦茨的名字命名。

　　人体抗氧化防御体系中，许多重要的抗氧化酶都是硒蛋白，如谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶，这两种主要的抗氧化体系可以消除细胞内的自由基和脂质过氧化物，抑制氧化型损伤的积累。

　　重庆医科大学硕士论文报道，对高脂饲料建立大鼠NAFLD模型，观察硒对大鼠NAFLD相关因子表达水平的影响,硒组给予亚硒酸钠0.5mg/kg饲料喂养5周,结果与模型组比,硒组大鼠肝细胞脂变仅可见少量脂滴和肝细胞水肿，血清中TG、TC、MDA含量均低于模型组(P<0.05)，血清SOD活力均高于模型组(P<0.05),UCP2、NF-κB蛋白表达强度均弱于模型组(p<0.05)。NAFLD时肝脏UCP2表达上调,可使能量储备降低,使肝细胞对坏死的敏感性增加,进一步促进NAFLD的发生发展。给予硒干预,可以减轻肝脏脂肪变性和炎症病变的程度,从而达到延缓或阻止脂肪肝进展的目的。[7]

　　Rayman等人提出正常人群应该通过每日补充膳食硒来保护细胞不受自由基的攻击。Stefanie等通过对肥胖青少年儿童的为期4个月含硒抗氧化剂干预，发现补充抗氧化剂硒能够显著治疗氧化应激状态，适度改善肝功能。[1]

　　目前尚无防治脂肪肝的特效药物，NAFLD的治疗是基于通过限制卡路里摄入和体力活动来减少体脂。对于这些吃出来的病症，有时候营养干预往往也能起到四两拨千斤的奇效。

　　
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　　参考文献：

　　[1]余凯锋. 血浆硒水平与脂肪肝的关联性研究[D]. 2017.

　　[2]Young VB (2012) The intestinal microbiota in health and disease. Curr Opin Gastroenterol 28: 63–69.

　　[3]董姝, 刘平, 孙明瑜. 非酒精性脂肪肝发病机制——"二次打击"学说研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2012, 028(007):551-555.

　　[4]Sherriff JL, O’Sullivan TA, Properzi C, Oddo J-L, Adams LA. Choline, Its Potential Role in Nonalcoholic Fatty Liver Disease, and the Case for Human and Bacterial Genes. Advances in Nutrition: An International Review Journal 2016;7:5-13.

　　[5]Yu D, Shu XO, Xiang YB, Li H, Yang G, Gao YT, et al. Higher dietary choline intake is associated with lower risk of nonalcoholic fatty liver in normal-weight Chinese women. J Nutr 2014;144:2034-40.

　　[6]Buchman AL, Ament ME, Sohel M, Dubin M, Jenden DJ, Roch M, et al. Choline deficiency causes reversible hepatic abnormalities in patients receiving parenteral nutrition: proof of a human choline requirement: a placebo-controlled trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2001;[6]Buchman AL, Ament ME, Sohel M, Dubin M, Jenden DJ, Roch M,25:260-8.

　　[7]王倩. 抗氧化对非酒精性脂肪性肝病干预作用的探讨[D].重庆医科大学,2007.